越来越多的基因和生物标志物被提出来定义GPP，评估其严重程度或预测治疗应答。
内容速览GPP是一种中性粒细胞皮肤病，发病常累及多个器官且导致致命后果，GPP的诊断和治疗仍面临巨大挑战。
近年来探索发现IL-36主要参与GPP发病机制，这为GPP靶向治疗提供了新的靶点及方向。
目前存在多种改良的GPP疾病评估系统，用于制定更合理的治疗策略和评估治疗应答。
靶向IL-36R单克隆抗体BI的Ⅰ期临床研究具有较好的疗效和安全性，Ⅱ期临床研究正在进行中。
泛发性脓疱型银屑病（GPP）是一种慢性、全身炎症性疾病[1]，临床表现为红斑基础上急性发作的多发无菌性脓疱，同时伴有发热、肌痛、白细胞增多等中*症状，病情反复呈周期性发作[2]。GPP发病率低，患病率因种族而异[3]。年我国进行了全国性银屑病流行病学调查，银屑病患病率为0.%，其中脓疱型占银屑病的0.69%[4]。
图1.中国流行病学调查结果——脓疱型患者比例GPP是一种严重疾病，发病常累及多个器官且可导致致命后果[5]，因此充分的诊断和治疗必不可少，但往往面临挑战。近年来，GPP的研究仍在不断涌现，尤其是对于发病机制的探索和疾病评估系统的改进，这无疑是给疾病的靶向精准治疗带来新的契机。GPP发病机制的探索——IL-36介导的信号通路发挥重要角色研究报道GPP可继发于寻常型银屑病（PsO），也可独立发展[5]，这一特点引发人们的思考——GPP是否存在独特的发病机制？近年来发现GPP发病机制与PsO经典途径部分重叠，但存在明显的先天免疫系统激活。其中TNF-α/IL-23/IL-17/IL-22轴主要参与斑块型银屑病的发病机制，而IL-36主要参与脓疱型银屑病的发病机制[5]。这两种途径在调控炎症过程中高度相关，并通过正向炎症调控通路相互影响[5,6]。年首次发现GPP患者存在基因突变，为研究GPP的发病机制提供新方向。图2.IL-36Ra缺陷和CARD14突变导致炎症反应的途径和过程▌IL-36调控炎症通路IL-36属于IL-1家族的细胞因子，通过与特定IL-36R结合，激活促炎性核因子κB（NF-κB）和MAPK等细胞内调节因子，进而激活T细胞、角质细胞和上皮细胞引起皮肤炎症[7]。IL-36受体拮抗剂（IL-36Ra）是一种内源性拮抗细胞因子，能够抑制IL-36细胞因子（IL-36α、β和γ）和IL-36R结合，通过NF-κB抑制下游炎症通路，如果抑制作用被解除，会导致IL-36与IL-36R结合不受控制，导致促炎细胞因子（例如IL-8）的信号转导增强，从而介导中性粒细胞的迁移。图3.GPP发病机制（包括免疫治疗靶点）▌IL-36RN基因突变诱发GPP年，Marrakchi等人通过几个常见的GPP病例发现IL-36Ra的潜在基因突变导致了DITRA（IL-36Ra缺陷），从而为GPP可能是一种新的自身炎症性疾病这一观点奠定了基础。DITRA导致促炎细胞因子分泌增强，中性粒细胞迁移聚集到皮肤，IL-36RN突变已经成为GPP的主要原因[8]。GPP患者DITRA的患病率在23.7%-82%。中国汉族患者中，46.8%-60.5%的GPP患者存在IL-36RN突变。非PsO的GPP患者IL-36RN突变率（70.6%-79.2%）高于PsO患者（36.8%-37.8%），提示GPP可继发于PsO，也可单独发病。▌在GPP中发现与自身炎症性疾病相关的其他基因突变CARD14是一种已知的NF-κB激活剂，主要表达于皮肤的表皮层，导致NF-κB和MAPK信号通路激活，进而激活下游信号通路引发炎症表现。在一种自身炎症性疾病-毛发红糠疹（PRP）中识别了CARD14基因的三种不同的纯合突变。之后发现了CARD14也是伴PsO的GPP患者中的潜在突变基因，其发生率高达21.1%。GPP患者与自身炎症相关的突变还涉及AP1S3和SERPINA3基因。然而，最近的一项研究表明，已知的易感性基因只能在36%的GPP患者中被识别。一般来说，由于GPP的低患病率，遗传数据仅基于少数患者且调查种族分布不均匀，因此，目前已确定的GPP基因突变并不能解释所有的GPP内型。制定更合理的GPP治疗策略，标准化评估工具必不可少目前，GPP的诊断和管理仍具有很大挑战，为了制定合理的治疗策略和评估治疗应答，标准化评估系统必不可少，但是目前仍然没有一个经验证的评估系统。一方面，临床研究中GPP评估工具各不相同，并且经常在评估成人PsO患者的评估系统上进行改编，即将诊断脓疱的标准增加至已建立的评估系统中。GPP面积和严重程度指数（GPPASI）是改编自PASI，由红斑、鳞屑和脓疱结合体表面积百分比组成，评分从0至72。GPP医生整体评估（GPPGA）可评估脓疱、红斑的严重程度，以及GPP病变分级，评分0至4。为了解决在GPP中单纯基于皮肤的评估系统而忽视系统性疾病全身症状评估的问题，年开发了一种新的PsO独立评估工具。日本皮肤病学会（JDA）在GPP指南中引入了JDA中的GPP严重程度指数，旨在通过实验室变化对全身症状进行分层。因此，皮肤症状通过3个标准来评估：（a）红斑面积（总体），（b）带有脓疱的红斑面积和（c）水肿面积。评分范围0-3（最高9分）；其次通过发热、白细胞计数、C反应蛋白（CRP）和血清白蛋白评估全身受累程度，评分0-2（最高8分）。这两种评分的总和表示GPP的JDA严重性指数总分，总分标准为轻度（0-6）、中度（7-10）、重度（11-17）。GPP作为自身炎症性角化疾病（AIKD）的一种，可通过自身炎症性疾病活动指数（AIDAI）评估其严重的皮肤外表现。AIDAI评估工具最初开发自其他自身炎症性疾病如家族性地中海热（FMF），包含12项内容（发热、整体症状、腹痛、恶心/呕吐、腹泻、头痛、胸痛、疼痛的结节、关节痛、肌痛、关节肿胀、眼部症状和皮疹），得分0（无）或1（有）。另一种评估工具——DITRA（IL-36Ra缺陷）/自身炎症性角化疾病活动指数（DITRA/AIKD-AI）共15项指标，包括AIDAI，并将“皮疹”进一步细化为脓疱、斑块类型有角质化或不明确，添加地图舌作为单一标准。这项评估工具不仅可用于监测疾病活动，还可衡量多个器官的治疗应答。DITRA/AIKD-AI评估工具对GPP症状进行了详细而全面的评估，可用于临床研究，但由于记录时间较长，临床实践中缺乏可行性。PsO改编的评估系统缺乏对GPP全身症状的评估。图4.GPP评估工具生物制剂成功治疗GPP，靶向IL-36R单克隆抗体正在进行Ⅱ期临床研究既往总结了GPP的各种治疗方案，强调了特异性靶向免疫治疗在GPP中的作用。由于GPP和PsO病理重叠特性，提出了从PsO中获得的成熟生物制剂可作为GPP的治疗选择。已有研究数据显示，靶向TNF-α（英夫利西单抗、依那西普、阿达木单抗）、IL-12/-23（乌司奴单抗）和IL-17（司库奇尤单抗、依奇珠单抗和布罗利尤单抗）等生物制剂成功治疗GPP。然而，欧美至今尚未批准针对GPP的靶向药物。另外，也发现了靶向IL-23-p19（古塞奇尤单抗，risankizumab），IL-1β或IL-1R（canakinumab，gevokizumab，anakinra），炎症小体的生物制剂可以治疗GPP[5]。表1.治疗银屑病和其他炎症性疾病的分子靶向疗法（FDA和日本获批）绿色：FDA和日本获批；蓝色：FDA获批但日本未获批；*色：日本获批但FDA未获批；紫色：日本申请获批；橙色：临床研究中年中国银屑病诊疗指南[2]指出，GPP治疗模式为系统治疗（维A酸类、甲氨蝶呤和生物制剂等）、联合和辅助局部治疗及住院治疗。年中国银屑病生物治疗专家共识[13]指出，GPP尚未获批为生物治疗的适应症，但国内外均有临床应用的报告，如需使用生物制剂，要根据患者的具体情况进行综合评估。靶向IL-36R的单克隆抗体BI正在进行Ⅱ期临床研究，已完成一项纳入7例患者的多中心、开放标签、单臂I期概念验证研究，该研究已经发表在《新英格兰医学杂志》[14]。图5.BI1期临床研究设计7例患者（4例IL-36RN突变，1例CARD14突变）单次静脉注射后均产生应答，均未发生严重不良事件。第1周，5例患者达到临床终点（GPPGA0/1）；第4周，全部患者均达到临床终点，且维持至20周。所有患者均观察到GPPASI显著改善，BI对任何基因突变的GPP患者均有效。图6.GPPGA0/1患者比例图7.GPPASI自基线变化比例另一种靶向IL-36R的人源化单克隆抗体ANB的临床研究正在进行中。探索GPP生物标志物，为精准治疗提供更多方向在慢性炎症性皮肤病中，目前正在进行大量努力，以确定用于改善诊断、评估疾病严重程度和根据治疗应答对患者进行分层的生物标志物。HLA-C*06：02基因型已被确定为银屑病生物治疗应答的生物标志物；血浆视*醇可作为预测GPP疾病活动和对阿维A疗效应答的生物标志物；迄今为止，在GPP中研究的生物标志物缺乏特异性，仅能监测疾病活动。综上所述，越来越多的基因和生物标志物被提出来定义GPP，评估其严重程度或预测治疗应答。另一方面，我们对GPP潜在发病机制的进一步了解带来更多的治疗选择。一旦将生物标志物成功应用于GPP患者的个体治疗策略，将驱动自身炎症性皮肤病精准治疗的发展。参考资料：1.TakeichiT,etal.AmJClinDermatol.Apr;21(2)-.2.中华医学会皮肤性病学分会银屑病专业委员会.中华皮肤科杂志,,(10).3.BoehnerA,etal.ExpDermatol.Oct;27(10):-.4.阎衡等.实用皮肤病学杂志,,2(02):94-97.5.NeuhauserR,etal.ExpDermatol.Nov;29(11)-.6.AkiyamaM,etal.JAllergyClinImmunol.Dec;(6)-.7.NeurathMF.CytokineGrowthFactorRev.Oct;-79.8.Misiak-GalazkaM,etal.AmJClinDermatol.Jun;21(3)-.9.Kharawala,S.etal.ExpertRevClinImmunol;16(3)-.10.AkiyamaM,etal.JAllergyClinImmunol.Dec;(6)-.11.HonmaM,etal.JDermatol.Jan6.12.SaekiH,etal.JDermatol.Mar;47(3):-.13.中华医学会皮肤性病学分会.中华皮肤科杂志,,(12).14.BachelezH,etal.NEnglJMed.Mar7;(10)-.END
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