疾病概述
先天性角化不良症(dyskeratosiscongenita，DC)是一种少见的、具有遗传特征的多系统损害性综合征。年由Zinsser首次报道，此后Engman和Cole等对此病的临床表现进行了更为详尽的描述，故又称Zinsser—Engman-Cole综合征。其发病率大约为为1／l00万。典型的先天性角化不良症患者约80％～90％具有皮肤黏膜异常三联征，表现为皮肤网状色素沉着、指(趾)甲萎缩、口腔黏膜白斑。皮肤网状色素沉着及指(趾)甲萎缩常常在儿童时期就已出现，而口腔黏膜白斑常于20岁左右出现。其他临床表现包括非皮肤黏膜异常，如骨髓衰竭、肺纤维化、肿瘤易感性等，可先于皮肤黏膜异常出现，导致非典型临床表现的患者的早期诊断更为困难。先天性角化不良症患者最主要的死亡原因为骨髓衰竭(60％-70％)，肺部并发症(10％-15％)，和恶性肿瘤(10％)。图片来源于网络临床表现
先天性角化不良症患者临床表现主要为:皮肤呈网状色素沉着，口腔黏膜呈白色斑点，指(足)甲变形萎缩。最显著的特征是皮肤斑点状或网格状色素沉着或色素丢失。暴露在阳光下的部位，包括上半身、颈部和面部，是最容易暴露的部位易受到影响的区域。其次，大约80％的患者表现为黏膜白斑，是先天性角化不良症的特征之一，主要在口腔黏膜、舌头、口咽部等处发生。白斑发生的地方是癌变的高发区，需要定期监测。此外，大约90％的患者都有指(趾)甲的变形、萎缩，多数患者指甲较趾甲容易受累。指(趾)甲萎缩首先表现为指(趾)甲纵嵴并逐步发展至变小，甚至缺口。其他临床表现包括，外胚层的异常如头发、眉毛、睫毛的脱失，未成熟的灰色头发，大汗，手掌及足底的过度角化，皮纹病(手指及脚趾脱失皮嵴)。并发严重的骨髓衰竭、骨髓增生异常综合征、急性髓系白血病或实体肿瘤等，都是预后不良的因素。骨髓衰竭是死亡的主要原因之一，大约70％患者的死亡与出血及机会性感染有关。约80％患者存在肺部并发症，包括肺纤维化及肺脉管系统的异常。先天性角化不良症患者肿瘤易感性增高，病人拥有更高的恶性黏膜肿瘤的患病率，最常见的肿瘤为头颈部鳞状细胞癌，其次为皮肤及肛门直肠肿瘤，常发生在黏膜白斑处。其他报道的恶性肿瘤包括霍奇金淋巴瘤，胃肠道腺瘤，支气管癌，喉癌等。恶性肿瘤多于30余岁时发生。此外，骨骼系统、消化系统、泌尿生殖系统也可受累，如骨质疏松、泌尿生殖器畸形等。女性先天性角化不良症携带者也会有轻微的临床症状。
发病机制
目前文献报道，可引起先天性角化不良症的突变基因主要有CTC1，DKC1，TERC，TERT，TINF2，NHP2，NOP10，RTEL1及WRAP53。这些基因有3种遗传方式，分别为X连锁隐遗传、常染色体隐性遗传、常染色体显性遗传。但目前仍约50％患者遗传特征不明确。X连锁隐性遗传包括DKC1，常染色体显性遗传包括TERC，及TINF2，常染色体隐性遗传包括CTC1，WRAP53，NHP2，NOP10，既可以作为常染色体显性遗传又可以作为隐性遗传的有TERT，RTEL1。其中，DKC1基因突变最为常见，占突变基因的17％～36％。约30％的先天性角化不良症患者是由于DKC1基因突变所致。DKC1主要编码蛋白角化不良素，定位于染色体Xq28，是端粒酶发挥活性的重要成分之一，与细胞周期及核仁功能相关。研究证实DKC1突变能引起端粒酶RNA水平减低及端粒长度明显缩短。DKC1基因为X连锁隐性遗传，典型患者均为男性，但是少数女性携带者由于带有致病性等位基因的X染色体而部分出现皮肤黏膜改变、指(趾)甲异常等。
诊断治疗
诊断
具有典型三联征表现的患者，早期诊断，可能没有大的困难，但由于本病相当罕见，往往容易误诊。本病例曾先后误诊为：
①大理石样皮炎；
②皮肤异常色症；
③毛发红糠疹。后经过系统全面检查而确诊。
所以，在临床上见及甲、粘膜、皮肤等组织联合受累时，应列为可疑病例进一步检查。先天性角化不良症组织病理无重要诊断价值，唯一特征变化是真皮上部具有噬色素细胞。
治疗
本病尚无特效治疗，多是采用对症治疗。我们给患者用丹参注射液、维生素C静脉滴注，约1月后，患者自我感觉及全身皮损均有好转，但出院不久，病情复发恢复如前。说明以上治疗的效果为一时性的。异基因骨髓移植，是目前唯一可能治愈先天性角化不良症所致的再生障碍性贫血的手段，但临床疗效并不乐观，真正有效的方法尚须进一步探索。基因治疗可望成为根治本病的最佳措施。
案例分享
患儿男，年8月出生，因“1岁5月发现行走不稳，易摔倒，外院查头颅MRI小脑轻度萎缩，第四脑室扩大，诊断精神运动发育迟缓，智力低下，做康复训练，随后逐渐出现三系细胞降低，2岁3月外院确诊再障，曾多次输血及口服药物治疗，近期出现皮肤出血点，血小板进行性降低，输血依赖，头颅MRI第四脑室扩大。”入院。临床重点