TUhjnbcbe - 2022/3/8 12:43:00
从痤疮微杆菌到痤疮杆菌：事实、争议和猜测从19世纪70年代开始，细菌的发现开启了医学的新纪元。以前被认为神秘的疾病病因突然就通过显微镜的镜头被揭示出来。医生甚至开始假设微生物学可以解释所有的疾病。Darier回忆道，那些没有生活在这个时代的人无法想象微生物学所引发的知识运动和期望[]。在这种背景下，Barthélémy[]于年在巴黎举行的第一届国际皮肤病学大会上发表演讲时，毫不犹豫地断言痤疮是一种传播性疾病，是一种微生物感染的结果，但是何种微生物尚未确定。痤疮微杆菌或痤疮杆菌，痤疮的真正原因？如上所述，Unna和Sabouraud的研究工作表明了微生物在粉刺发生中的重要作用。年5月，Gilchrist（-）在美国皮肤病学会的一次会议上就其在痤疮患者脓疱中发现的一种类似于Unna发现的杆菌发表演讲。Gilchrist能获得这种杆菌的纯培养物，并推断痤疮脓疱和结节不是由普通葡萄球菌引起的，而是由他命名为痤疮杆菌的微生物引起的。患者的血清在体外与该种杆菌凝集，当将该杆菌接种到动物体内时会产生脓肿，这种脓肿在无杆菌的纯净环境培养中可以恢复。Gilchrist因此写道：“现有结果几乎可以明确证明，痤疮杆菌是痤疮产生的主要原因”[]。Withfield（-）[]通过实验证实了微生物的作用是“导致粉刺，而不是皮脂溢”。他否认了痤疮的传染性特性（“将痤疮视为这种普遍存在的有机体引起的一种特殊感染性疾病是一种倒退”），并断言继发性化脓“是由普通化脓性葡萄球菌引起的”。他提出，毛囊的上皮细胞会像表皮处理异物一样处理微杆菌，即用角质细胞包裹它，这即是粉刺形成的原因。后来作为青霉素的发现者而闻名于世的AlexanderFleming（-，伦敦）[]将杆菌重新描述为“长度在1微米到3-4微米之间，宽度约为1/2微米的小革兰氏阳性杆菌”。他无法重现Gilchrist描述的血清反应，但给出了补充证据，证实痤疮杆菌通过接种在痤疮形成中的感染性作用。他“在一个患有痤疮的人的前臂皮肤上用力摩擦，从他身上分离出来痤疮杆菌进行培养……五天后，确定脓疱形成……取这些脓疱的薄膜进行检查，除了痤疮杆菌外，没有发现其他生物”。然后将同样的培养物接种到从未患过痤疮的人的前臂，结果是阴性的（未形成痤疮）。Fleming得出结论，这种杆菌是粉刺形成的原因，并能在易感人群中产生脓疱性毛囊炎。然后，他开始用痤疮杆菌和葡萄球菌的混合培养物给患者进行免疫接种以治疗痤疮。实验结果是，大量病例得到了改善，其中一些病例的痤疮甚至消失了[]。在评论Fleming的文章时，《柳叶刀》宣称痤疮杆菌是寻常痤疮的“主要致病因素”，而Molesworth[]则强调了痤疮与微生物之间的关系。在巴黎，Hallé和Civatte（-，巴黎）[]证实了粉刺中存在类似于Unna所描述的革兰氏阳性厌氧杆菌，而Ramel（-，洛桑）[]则支持痤疮是一种结核病的概念。讨论涉及的微生物与对痤疮微生物病原学的热烈讨论相反，Lovejoy和Hastings[]否定了痤疮杆菌的直接作用。事实上，他们在痤疮的早期病变（粉刺和浅表脓疱）以及鼻翼皱襞周围的健康皮肤中发现了这种细菌，他们可以很容易地培养这种细菌，“像从病理性病变中获得的细菌一样容易”。对杆菌在痤疮病变中的致病作用的质疑因此变得越来越突出——“健康皮肤中存在的杆菌对机体有何致病性影响需要进一步研究”[]——基于“非常不充分的理由”提出的痤疮的感染性概念也受到严重质疑。其他一些证据也支持对痤疮杆菌（在痤疮发生中）的作用的质疑。Lynch[]培养了从健康皮肤和痤疮患者皮肤获得的组织材料，他观察到“两种显然与组织切片中观察到的生物体相同的生物体”。Sutton[]回忆说，“（通过接触或接种）无害的皮损处物质不会使人患上痤疮和脓疱”。Pochi和Strauss[]通过实验证明，磺胺类药物在体外对痤疮杆菌没有抑制效果，在体内也不是特别有效。《皮肤病年鉴》的编辑在分析这篇文章时强调，磺胺类药物在某些情况下足够有效，因此痤疮杆菌极不可能在该疾病的产生中发挥任何作用[]。此外，没有研究人员能够根据Koch的假设验证（痤疮杆菌的作用），他认为为了证明特定微生物是特定感染性疾病的病原体，必须遵循的一系列步骤：该生物体必须持续存在于患病组织中，必须能在纯培养环境中生长，并且当其纯培养物被注射到动物体内时必须能够诱发特定疾病。最后，“相当多的怀疑”削弱了痤疮杆菌在痤疮中的致病作用，因此，另一种细菌球菌被视为“痤疮的次级入侵者或腐生菌或病原体（可能性更低）”[]。在这种情况下，将前述的杆菌命名为所谓的B.acnes（痤疮杆菌）因其特异性被质疑而受到了批评。Eberson[]提议用一种更通用的方式将其命名为C.acnes（痤疮棒状杆菌）。Werkman和Brown[]将其归类为丙酸杆菌后，年Douglas和Gunther[]将其更名为P.acnes（痤疮丙酸杆菌），因为该细菌发酵葡萄糖以产生丙酸和乙酸。然而后来的许多年，许多作者一直将其命名为C.acnes。自从Unna的开创性工作受到越来越多的质疑以来，痤疮是感染性疾病的概念得到了认同。抗生素——尤其是四环素——对痤疮病变的疗效重新强调了微生物的作用[]。抗生素的功效，重新唤醒了感染性疾病的概念Andrews和Domonkos[]报道土霉素对脓疱性痤疮非常有益，坚称土霉素将成为“对严重脓疱性痤疮越来越有价值的治疗方法”。Robinson[]指出土霉素、金霉素和红霉素是治疗寻常痤疮和聚集性痤疮的首选药物。他不建议使用局部外用抗生素[]。在接下来的几年里，更多的研究工作加强了对抗生素治疗效果的认可，因此也强调了微生物在痤疮中的作用，尽管它们的确切作用仍然未知。Cronck等[]在70多名患者中使用四环素，观察到60多名患者的脓疱在2个月内减少。King和Forbes[]的实验也得出了类似的结果。Goltz和Kjartansson[]证明，无论治疗前菌群密度是多少，四环素都会导致需氧和非需氧革兰氏阳性微生物的数量显著下降。最后，四环素成为（治疗痤疮的）第一选择，红霉素成为第二选择[]。在这一背景下，抗生素的治疗效果激发了“研究者的主要部分”，使他们认为“Unna和Sabouraud在粉刺栓子中发现的微杆菌”……是造成这种疾病的直接原因[]。然而，一些研究人员对四环素的有效性表示怀疑，他们认为“抗生素治疗痤疮的效果良好的实验非常罕见”[]。Crounse[]进行了一项针对痤疮的交叉研究中，在实验中四环素未能获得比安慰剂更好的结果。Cornbleet[]则提供了四环素治疗有效的证据，即使其应用剂量远低于通常用于治疗感染性病的剂量。而Baer和Witten[]观察到许多非脓疱性的痤疮对抗菌治疗有反应。此外，正如Cornbleet[]所述，即使抗生素应用剂量可能不足以打到抑菌或杀菌剂量，其在一些患者中却可以起到抑制痤疮的效果。他们提出，抗生素可能不会作用于痤疮病灶中的微生物，而是作用于肠道中的微生物，必须考虑抗生素除抗菌作用外的其他作用方式[]。Cove等[]也对痤疮杆菌的确切作用持怀疑态度。他们从研究中得出结论，细菌数量增加与痤疮严重程度增加无关，口服四环素的有效性不能用细菌数量减少来解释。四环素、红霉素或克林霉素治疗期间，皮肤上游离脂肪酸水平的下降为它们对痤疮丙酸杆菌的作用机制提供了补充解释。在接受四环素治疗的痤疮患者中，观察到痤疮棒状杆菌大量减少与游离脂肪酸减少相关[-]。Kligman等[]最后提出，如果甘油三酯水解因脂肪酶失活或抑制产生脂肪酶的细菌而被抑制，那么皮脂的致粉刺性就会降低。四环素可能具有以上两种作用。痤疮丙酸杆菌，痤疮菌群的主导因子对痤疮菌群的研究也产生了相反的结果。虽然一些作者报告（痤疮中仅发现）与正常受试者脂溢区皮肤上发现的葡萄球菌相似的葡萄球菌[]，但其他人则发现了棒状杆菌和葡萄球菌，另外一些人则描述了由4种微生物组成的痤疮菌群：包括痤疮丙酸杆菌、葡萄球菌、微球菌和糠秕孢子菌[]。极少有作者认为痤疮病变中不含细菌[]。与这些令人困惑的观察结果相反，Shehadeh和Kligman[]声称“痤疮的细菌学研究很简单”。他们甚至毫不犹豫地鼓励那些希望“了解痤疮病变中的微生物种类的学生……不要查阅文献……这是一片荆棘灌木丛，它会抓挠大脑而不是供给知识……这之中的错误太多，算是皮肤病学中的经典”。他们对多名男孩和女孩的痤疮皮损中的微生物进行了研究，结果表明，痤疮的细菌学“与文献中描述的细菌谱正相反。实际上说，只有白色葡萄球菌和痤疮杆菌两种微生物，在痤疮发展中呈现的各种形式的各种病变中”。此外，他们指出，这两种微生物的出现已经被它们在面部正常毛囊中的居住状态预测出来了：“可以说，在正常毛囊变成粉刺所在之地之前，这些微生物具有占据这些地方的所有权”。他们补充说，像Sabouraud所说的一样，这些种群总是一起出现每一个粉刺病变中，构成“细菌大量繁殖的肉质茧状体”。在炎症性病变中，作者并不会持续发现这两种微生物共同存在；痤疮丙酸杆菌可能被发现单独存在。他们为这一发现解释道，由于宿主对白色葡萄球菌的扫荡防御，痤疮丙酸杆菌的抗性增强。随着病变的严重程度增加，痤疮杆菌往往因而占据优势。此外，由于所有痤疮病变都会消退，Shehadeh和Kligman[]提出了“一个改变宿主-寄生菌平衡的动态序列，在这种平衡中，细菌会在开始时获得不等的数值强度，但最终屈服于逐渐增强的治疗力度”。酵母菌和球菌被认为（在痤疮形成中）没有作用，与之相比，大量研究工作强调了痤疮丙酸杆菌的致病作用。Izumi等[]证实，无论是开放式还是封闭式粉刺中都存在痤疮丙酸杆菌。在封闭的环境中，痤疮丙酸杆菌的密度更高，这可能是由于水化作用更强、氧张力更低。他们观察到脓疱中的痤疮丙酸杆菌减少，并假设其会在粉刺爆开后迅速被吞噬[]。Kirschbaum和Kligman[]研究了痤疮丙酸杆菌是否能在某些囊肿中增殖并引发囊肿破裂。3名注射了痤疮杆菌的患者诱导的囊肿在变软、肿胀和变红之前保持了一周的静止状态。将粉刺视为内容物相似的囊肿样病变，作者推测其转化为脓疱或结节可能是痤疮丙酸杆菌“持续增殖”的结果[]。当注射球菌并通过局部涂抹含有极少量痤疮丙酸杆菌的煤焦油诱导人体的粉刺时，粉刺并没有发生炎症性崩溃。考虑到“大量的论文似乎掩盖了主题的轮廓”，微生物学家列举了细菌学研究结果的确定性：在粉刺形成初期，大量的痤疮丙酸杆菌在毛囊中聚集；患有严重痤疮的患者前额皮肤上两组微生物的计数均高于平均值；所有粉刺都含有痤疮棒状杆菌和需氧球菌；无论是开放性粉刺还是封闭性粉刺，类白喉杆菌的数量都多于球菌；封闭式粉刺比开放式粉刺有更多的痤疮丙酸杆菌；痤疮丙酸杆菌在粉刺的定植是导致炎症病变破裂和激发的原因；脓疱中的需氧球菌和痤疮丙杆菌的数量相当；封闭的粉刺中过多的痤疮丙酸杆菌在粉刺变成脓疱的过程中无法维持自己的数量；抑制痤疮丙酸杆菌或减少游离脂肪酸的抗生素也能缓解痤疮[]；痤疮丙酸杆菌与皮脂生成之间存在高度相关性，这表明皮脂增加将为痤疮丙酸杆菌的发育提供更好的环境[]；痤疮丙酸杆菌在1至8岁的儿童中很少见，而此时皮脂生成量较低；在头皮和面部等存在大皮脂腺且皮脂分泌水平高的区域，毛囊中几乎%存在痤疮丙酸杆菌定植[]。最后，痤疮丙酸杆菌被认为是“在痤疮中起主导作用的唯一的重要候选菌”[43]，尽管其确切作用仍存在争议[-]。就毛囊蠕形螨而言，没有足够的证据支持它可以控制痤疮棒状杆菌的种群繁殖[，]。尽管对痤疮丙酸杆菌的致病作用几乎没有疑问，但它的作用方式仍然存在较多争议，仅凭它在痤疮病变中的存在和数量不能对其作用方式作出解释。Leeming等[]在10%以上的闭合性粉刺和7%以上的开放性粉刺中未能发现与痤疮相关的微生物。他们得出结论，微生物的存在不是粉刺形成的先决条件[]。Holland等[82]提出，作为生存的适应性反应，微生物可能通过改变他们的炎症介质产生的水平来引起痤疮中的炎症。角蛋白过度生成和脱落减少而形成微粉刺是宿主内在因素激活导致的初始环境变化。微粉刺可能会发炎，然后产生另一种环境变化。毛囊内的微环境变化可能会影响微生物生态，比如改变丙酸菌、葡萄球菌和卵形杆菌的比例[82]。在这种关于痤疮丙酸杆菌的作用不确定的背景下，人们认为其影响不取决于其侵袭性，而是取决于其产物[]。Kligman[43]强调痤疮丙酸杆菌会产生致粉刺物质，而Puhvel等[]则认为痤疮丙酸杆菌是一种过敏原。Holland等[]表明，氧张力和pH值对痤疮丙酸杆菌的生理学状态有影响，可以使其产生更多、更少或不产胞外酶（脂肪酶、透明质酸酶、蛋白酶）和可溶性抗原。最后，他们得出结论，在任何毛囊中，环境都不是恒定的，因此可以预测细菌生理学状态的持续变化。此外，由于一个毛囊的变化可能与另一个不同，这些差异可能解释了为什么有些毛囊会出现痤疮，而另一些则不出现[]。后记痤疮丙酸杆菌在19世纪80年代被视为痤疮的真正原因，从那个年代开始因其在健康皮肤中的存在而受到严重质疑，然后在20世纪50年代抗生素良好疗效的背景下再次被想起，从20世纪70年代开始再次受到